Dr Daniel S F Boarim MD – Diretor clínico

Conteúdo para médicos

Antes de começar essa review rápida e informal, quero lembrar com toda ênfase possível, aquilo que pressuponho  vocês já saibam, de que nenhum tratamento farmacológico é eficaz sem mudanças sustentáveis no estilo de vida. As medidas do estilo de vida estão SEMPRE na base da pirâmide. Depois vem a abordagem farmacológica, e finalmente as cirurgias bariátricas/metabólicas. 

Percebo que “Ozempic”, de tanto que vem sendo prescrito, algumas vezes, na minha opinião, inadequadamente, quase se tornou, popularmente, um “termo genérico” para medicamentos análogos do GLP-1, incluindo medicamentos como Wegovy, Mounjaro e Zepbound, que – vale apena lembrar – têm algumas distinções importantes.

De acordo com a regulamentação neste momento, Ozempic, embora todos indiquemos para emagrecer (off label), até recentemente não estava aprovado para perda de peso. Mas isso pode mudar a qualquer momento. Outra droga, o Mounjaro, também não. Esses dois são aprovados para diabetes. Embora ambos sejam bastante prescritos e usados OFF LABEL para a perda de peso. A maioria de nós prescreve, havendo aqui apenas um detalhe de regulação, que explico adiante.  

Já o Wegovy e Zepbound foram desenvolvidos com foco em obesidade ou sobrepeso, ou quando há sobreposta outra condição relacionada ao excesso de peso, como hipertensão, DSLP, diabetes, etc.

Sobre os efeitos colaterais de todas essas drogas, incluem-se principalmente distúrbios gastrointestinais, e por isso (opinião minha) acredito que possam, ao longo do tempo, afetar adversamente a microbiota pelos seus efeitos na motilidade. Certamente precisamos de mais estudos sobre isso, mas é inegável que obviamente o benefício do emagrecimento, quando se impõe, acabará em muitos casos compensando esse possível risco.

WEGOVY  X  OZEMPIC

Ambos fabricados pela Novo Nordisk. Vamos entender as diferenças.

O Wegovy foi aprovada no começo de 2023, pela Anvisa. O princípio ativo é a semaglutida, o mesmo do Ozempic. Porém, na regulamentação, o Ozempic é indicado para o tratamento de diabetes tipo 2, e usado off label (até essa data), como foi dito, para obesidade.

E qual é a diferença em relação ao Ozempic? Há pelo menos duas: (1) DOSAGEM. O Wegovy chega até 2,4mg na ‘canetinha’, enquanto o Ozempic a dosagem máxima é 1 mg. Ambos são aplicados semanalmente. O Ozempic foi aprovado pelo FDA para diabetes tipo 2 em doses de 0,5 mg e 1 mg em 2017, e numa dose de 2 mg em 2022.

O FDA aprovou Wegovy em doses injetáveis maiores – de 2,4 mg uma vez por semana em 2022.

(2) As ferramentas de administração são um pouco diferentes. A injeção de Wegovy é administrada através de uma caneta descartável de uso único. Já as canetas do Ozempic permitem vários usos. 

Originalmentre, o Wegovy foi aprovado para um IMC de 30 ou mais, e IMC de 27 ou mais (sobrepeso) desde que haja uma condição relacionada ao peso, como hipertensão ou diabetes.

Mas na prática tem um monte de gente tomando por conta própria, até na faixa normal de peso, e muitos colegas receitando “a rodo”. Um modismo e imediatismo. Como disse acima, nada, nada mesmo, substitui a mudança de comportamento, e esses medicamentos vieram também para apoiar essa mudança, pois ajudam o compulsivo, o beliscador, o glutão e o desregrado a comerem menos e a reordenarem seus hábitos. Mas não para serem usados indiscriminadamente, e pior ainda, sem orientação médica.

Voltando ao famoso Wegovy, li uma pesquisa que durou 68 semanas envolvendo quase 2.000 pessoas que tomaram a dose de 2,4 mg de Wegovy e que perderam cerca de 15% do peso corporal. Resultado muito bom!

Já esses benefícios sugeridos podem ser aplicados ao Ozempic também, mesmo que numa proporção menor, pela limitação de dose a 1 mg? Decerto sim, mas tem a questão de regulação legal.

Em contrapartida – e isso é importante para nós – outro ensaio publicado em 2022 sugeriu que as pessoas que pararam de usar semaglutida nas doses de 2,4 mg do Wegovy, recuperaram dois terços do peso perdido em um ano (dois terços do peso!). Veja bem, se não houver mudança de comportamento para valer, O PESO VOLTA MESMO COM A MELHOR DAS DROGAS!

Outro paper interessante é de um estudo divulgado pela Novo Nordisk, duplo-cego, sobre resultados cardiovasculares, denominado SELECT, que foi encomendado em agosto de 2023 (considere-se o conflito de interesses). Incluiu mais de 17.000 adultos com 45 anos ou mais, com sobrepeso ou obesidade, e tinham doença cardiovascular estabelecida, mas sem histórico de diabetes. Os resultados foram muito divulgados no mundo inteiro através de congressos e publicações, e mostraram uma redução significativa do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) por até cinco anos. Outros estudos anteriores já haviam sugerido benefícios cardiovasculares relacionados às incretinas, de modo que há dezenas de papers apontando nessa direção.

MOUNJAURO X ZEPBOUND (Tirzepatide)

O Mounjaro e o Zepbound são fabricados pela Eli Lily. Bem parecido com o que acontece com o Ozempic e o Wegovy da Novo Nordisk, o Mounjauro foi aprovado para diabetes tipo 2 em 2022, e o Zepbound para a perda de peso em 8 de novembro de 2023.

E semelhantemente ao Wegovy, os indivíduos que se qualificam para fazer o Zepbound devem atender aos seguintes critérios: Um índice de massa corporal (IMC) de 30 ou maior (obesidade), e IMC de 27 ou mais (sobrepeso) mais uma condição relacionada ao peso, como dislipidemia, diabetes, HAS.

Porém, ao contrário de Ozempic e Wegovy, essencialmente não há diferença entre Mounjaro e Zepbound além do nome comercial.

Mas os princípios ativos semaglutida e tirzepatida não são a mesma coisa.

A tirzepatida age num receptor do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e também como agonista do receptor GLP-1. Um efeito dual. E ambos são hormônios da saciedade produzidos naturalmente pelo intestino, da classe das incretinas, mas aqui alterados molecularmente para uma vida últil bem mais longa, mantendo uma ação prolongada de vários dias. Por isso a posologia semanal, bem confortável.

Em todos os casos, potencializa-se a sensação de saciedade e ocorre retardo no esvaziamento gástrico, o que diminui a ingesta total de comida na refeição, ajudando no controle das porções. Mas, podendo gerar os efeitos colaterais de que falamos, principalmente náusea. E quanto mais intenso esse desconforto a predição de efeito positivo talvez seja maior. Por mais lógica que pareça essa associação, afirmar isso pede mais estudos. Por outro lado, essa colateralidade é muito desagradável e acaba sendo um limitante em alguns casos, pedindo associação de drogas anti-eméticas como o ondansetrona, ou em casos mais severos, até a suspensão da droga.

A Eli Lily encomendou duas pesquisas, a SURMOUNT-3 e SURMOUNT-4, que indicaram perda de peso de 26,6% num período de 84 semanas (0,317/semana), o que é mais do que os 15% que as pessoas perderam usando Wegovy em um período mais curto de 68 semanas (0,22/semana). Existe também a possibilidade de se tomar uma dose semanal mais elevada.

O Mounjaro é administrado de modo semelhante às outras drogas, através de injeção subcutânea, uma vez por semana, por meio de uma caneta injetora descartável de uso único. A dose inicial é de 2,5 mg, aumentando em 2,5 mg a cada quatro semanas até atingir a dose final de 15 mg, ou a dose máxima tolerada.

Há ensaios que apontam à tirzepatida como a “melhor tolerada”. Mas é preciso levar em conta a ferrenha disputa entre as marcas. São necessários estudos adicionais para afirmarmos isso.

Imaginem só, uma perda de peso mais significativa e o potencial para menos efeitos colaterais, podem fazer com que a tirzepatida se torne em pouco tempo a melhor opção! Mas, reforço, ainda é cedo para se dizer algo assim em base conclusiva.

Por fim, estamos apenas começando nosso aprendizado sobre esses medicamentos, e o tempo é o melhor juiz, como já aconteceu com muitas drogas, que ao serem lançadas, eram a coqueluche do momento, mas anos depois, chegaram a ser proibidas por efeitos não observados nos ensaios iniciais.

VALE SEMPRE REFORÇAR QUE…

Tanto para a semaglutida como a tirzepatida os ensaios tiveram o bom senso de afirmar que os  benefícios da perda de peso ocorreram em conjunto com outras mudanças no estilo de vida, como dieta e exercício.

Referências

Kraftson,  Griauzde, What Should I Know About Injectable Weight-Loss Medications? JAMA Internal Medicine Patient Page, March 11, 2024.

Garvey W Timothy, Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2023 Aug 19;402(10402):613-626.

Wadden Thomas A  , Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial, Nat Med 2023 Nov;29(11):2909-2918.

ENGLISH

Lapinha medical knowledge – for doctors 05/28/2024

WEIGHT LOSS MEDICINES – OZEMPIC, WEGOVY AND OTHERS

Dr Daniel S F Boarim, MD – Clinical Director

Content for doctors

Before starting this quick and informal review, I want to remind you, as emphatically as possible, of what I assume you already know, which is that no pharmacological treatment is effective without sustainable changes in your lifestyle. Lifestyle measurements are ALWAYS at the base of the pyramid. Then comes the pharmacological approach, and finally bariatric/metabolic surgeries. 

I realize that “Ozempic”, as it has been prescribed so much, sometimes, in my opinion, inappropriately, has almost become, popularly, a “generic term” for GLP-1 analogue medicines, including Wegovy, Mounjaro and Zepbound, which – let it be said with emphasis – have some important distinctions.

According to the regulations at the moment (in Brazil), Ozempic, although we all recommend it for weight loss (off label), until recently was not approved for weight loss. But this could change at any time. Neither does another drug, Mounjaro. These two are approved for diabetes. Although both are widely prescribed and used OFF LABEL for weight loss. Most of us prescribe, there being only one regulatory detail here, which I explain below. 

Wegovy and Zepbound were developed with a focus on obesity or overweight, or when there is another condition related to excess weight, such as hypertension, DSLP, diabetes, etc.

The side effects of all these drugs mainly include gastrointestinal disorders, and therefore (my opinion) I believe that they can, over time, adversely affect the microbiota due to their effects on motility. We certainly need more studies on this, but it is undeniable that the benefit of weight loss, when necessary, will in many cases end up offsetting this possible risk.

WEGOVY

Both manufactured by Novo Nordisk. Let’s understand the differences.

Wegovy was approved at the beginning of 2023, by Anvisa. The active ingredient is semaglutide, the same as Ozempic. However, in regulations, Ozempic is indicated for the treatment of type 2 diabetes, and used off-label (until this date), as mentioned, for obesity.

And what is the difference compared to Ozempic? There are at least two: (1) DOSAGE. Wegovy reaches up to 2.4 mg in the ‘pen’, while Ozempic the maximum dosage is 1 mg. Both are applied weekly. Ozempic was approved by the FDA for type 2 diabetes in doses of 0.5 mg and 1 mg in 2017, and in a dose of 2 mg in 2022.

The FDA approved Wegovy in higher injectable doses – 2.4 mg once weekly in 2022.

(2) The administration tools are a little different. Wegovy injection is administered via a single-use disposable pen. Ozempic pens allow for multiple uses. 

Originally, Wegovy was approved for a BMI of 30 or more, and a BMI of 27 or more (overweight) as long as there is a weight-related condition such as hypertension or diabetes.

But in practice, there are a lot of people taking it on their own, even in the normal weight range, and many colleagues prescribing it “by accident”. A fad and immediacy. As I said above, nothing, absolutely nothing, replaces a change in behavior, and these medications also came to support this change, as they help the compulsive, the picky, the gluttonous and the unruly to eat less and reorganize their habits. But not to be used indiscriminately, and even worse, without medical advice.

Returning to the famous Wegovy, I read a research that lasted 68 weeks involving almost 2,000 people who took the 2.4 mg dose of Wegovy and lost around 15% of their body weight. Very good result!

Can these suggested benefits be applied to Ozempic as well, even if to a lesser extent, due to the dose limitation of 1 mg? Of course yes, but there is the issue of legal regulation.

In contrast – and this is important to us – another trial published in 2022 suggested that people who stopped using semaglutide at Wegovy’s 2.4 mg doses gained back two-thirds of the weight lost in a year (two-thirds of the weight!) . You see, if there is no real change in behavior, THE WEIGHT COMES BACK EVEN WITH THE BEST OF DRUGS!

Another interesting paper is from a double-blind study released by Novo Nordisk on cardiovascular outcomes, called SELECT, which was commissioned in August 2023 (consider the conflict of interest). It included more than 17,000 adults aged 45 and over who were overweight or obese and had established cardiovascular disease but no history of diabetes. The results were widely publicized throughout the world through congresses and publications, and showed a significant reduction in the risk of major adverse cardiovascular events (MACE) for up to five years. Other previous studies had already suggested cardiovascular benefits related to incretins, so there are dozens of papers pointing in this direction.

MOUNJAURO X ZEPBOUND (Tirzepatide)

Mounjaro and Zepbound are manufactured by Eli Lily. Much like Novo Nordisk’s Ozempic and Wegovy, Mounjauro was approved for type 2 diabetes in 2022, and Zepbound for weight loss on November 8, 2023.

And similar to Wegovy, individuals qualifying to take Zepbound must meet the following criteria: A body mass index (BMI) of 30 or greater (obesity), and BMI of 27 or greater (overweight) plus a weight-related condition , such as dyslipidemia, diabetes, hypertension.

However, unlike Ozempic and Wegovy, there is essentially no difference between Mounjaro and Zepbound other than the trade name.

But the active ingredients semaglutide and tirzepatide are not the same thing.

Tirzepatide acts on a glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor and also as a GLP-1 receptor agonist. A dual effect. And both are satiety hormones naturally produced by the intestine, from the incretin class, but here molecularly altered for a much longer lifespan, maintaining a prolonged action of several days. That’s why the weekly dosage is very comfortable.

In all cases, the feeling of satiety increases and there is a delay in gastric emptying, which reduces the total food intake during the meal, helping with portion control. But, it can generate the side effects we talked about, mainly nausea. And the more intense this discomfort, the prediction of a positive effect may be greater. As logical as this association may seem, stating this requires further studies. On the other hand, this collaterality is very unpleasant and ends up being limiting in some cases, requiring a combination of anti-emetic drugs such as ondansetron, or in more severe cases, even discontinuation of the drug.

Eli Lily commissioned two surveys, SURMOUNT-3 and SURMOUNT-4, which indicated 26.6% weight loss over an 84-week period (0.317/week), which is more than the 15% people lost using Wegovy over a shorter period of 68 weeks (0.22/week). There is also the possibility of taking a higher weekly dose.

Mounjaro is administered in a similar way to other drugs, through subcutaneous injection, once a week, using a single-use disposable injector pen. The initial dose is 2.5 mg, increasing by 2.5 mg every four weeks until reaching the final dose of 15 mg, or the maximum tolerated dose.

There are trials that point to tirzepatide as the “best tolerated”. But it is necessary to take into account the fierce dispute between brands. Additional studies are needed to confirm this.

Just imagine, more significant weight loss and the potential for fewer side effects could make tirzepatide the best option in no time! But, I emphasize, it is still too early to say something like that on a conclusive basis.

Finally, we are just beginning to learn about these medications, and time is the best judge, as has happened with many drugs, which when launched, were the buzzword of the moment, but years later, were banned due to unobserved effects. in initial trials.

IT IS ALWAYS WORTH REINFORCEMENT THAT…

For both semaglutide and tirzepatide the trials had the good sense to state that the weight loss benefits occurred in conjunction with other lifestyle changes such as diet and exercise.

References

Kraftson, Griauzde, What Should I Know About Injectable Weight-Loss Medications? JAMA Internal Medicine Patient Page, March 11, 2024.

Garvey W Timothy, Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2023 Aug 19;402(10402):613-626.

Wadden Thomas A, Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial, Nat Med 2023 Nov;29(11):2909-2918.